潜在的耳鸣治疗药物(下)
美金刚 美金刚是一种解痉药物,NMDA拮抗剂具有抗谷氨酸能特性,可作为治疗耳鸣的药物。我们使用SIPAC评价了美金刚抑制水杨酸诱发耳鸣的能力。在对照试验中,我们首先确定了单独使用美金刚不会破坏行为的剂量(每天≤3mg/kg)。接着我们使用200mg/kg的水杨酸钠(SS)诱发耳鸣,然后使用3mg/kg美金刚(M)看其是否能抑制水杨酸诱发耳鸣。美金刚治疗不能消除水杨酸诱发耳鸣。
莨菪碱 最近,抗胆碱能药物莨菪碱认为可作为治疗耳鸣的药物。我们首先确定了单独使用莨菪碱(每天≤1mg/kg)不能破坏行为反应的剂量,然后,我们使用150mg/kg水杨酸诱发耳鸣。单独SS引起安静状态下舔舐减少,提示耳鸣。单独SC对于安静状态下舔舐没有任何影响。最后,大鼠使用SS加SC治疗。SC引起轻微的舔舐数量增加,但是没有抑制水杨酸诱发耳鸣。
阿普唑仑和L838417 如果耳鸣是对外周听力下降产生的中枢性抑制丧失的结果,那么增加内源性抑制可能抑制耳鸣的异常信号。为了验证该假设,我们使用GPIAS评价了苯二氮?类、阿普唑仑和GABA-A兴奋剂L838417对水杨酸或噪声性耳鸣的作用。阿普唑仑(0.5mg/kg)不能降低250mg/kg水杨酸诱发动物产生的16~20kHz耳鸣。此外,更高剂量的阿普唑仑(>1mg/kg)展现出强镇静效果,并且减弱了全部惊吓反应的幅度。
另外一组动物暴露于120dB SPL 16KkHz窄带噪声(BW=100Hz)单侧噪声创伤。噪声创伤后,追踪动物15d。表现有16~20kHz耳鸣证据的动物在创伤后的第二天和第十五天被给予10mg/kg L838417。L838417与苯二氮?类或甲氮二氮?类有相似的抗焦虑作用,但是没有表现出镇静效果,使其成为一种理想的GPIAS方案的候选者。最初结果显示在48h部分逆转噪声性耳鸣。而在15d对噪声性耳鸣没有效果。这些结果提示,噪声损伤后早期使用L838417,可以暂时减轻耳鸣的出现或抑制永久性耳鸣的发展。然而,使用15d后,药物对耳鸣几乎没有影响。有意义的是,耳鸣急性和慢性相互之间的潜在不同引出了关于他们神经定位的新假设。早期耳鸣认为具有更多的外周成分,属于皮质下的,而慢性耳鸣可能是更多的 中枢性重塑改变的结果。这些不同可以解释为众多研究中获得成果。
钾离子通道和耳鸣 钾离子通道障碍与大脑高活动性疾病如癫痫相关。钾离子通道功能之一是调节神经元的静息状态和去极化阀值,高选择性钾离子通道调节子的出现对中枢性高反应性提供了新的潜在治疗方法,我们开始评价钾离子通道调节子和他们对水杨酸或噪声性耳鸣的作用。初步的数据显示BK钾离子通道激动剂逆转水杨酸诱发耳鸣,可能轻度减轻噪声性耳鸣。然而,需要进一步评价来确定这些作用是否可以重复,对于水杨酸来说,这些作用到底是药物之间的作用,还是减轻了耳鸣的感知。
重复经颅磁刺激 经颅磁刺激是一种得到认可的治疗抑郁的治疗技术。在人类中也进行了耳鸣治疗的评价。rTMS用于耳鸣仍处于早期阶段,但是在有选择的耳鸣患者中,已经有一些阳性结果。当我们评价rTMS对噪声性耳鸣大鼠的效果时,我们发现大鼠中的两只在一个疗程rTMS(100个脉冲)后耳鸣出现短暂抑制,一只大鼠无变化,一只大鼠耳鸣增加。结果提示至少某些耳鸣患者rTMS的有效性存在生物学基础。